Billy Zane nació el 24 de febrero de 1966 en Chicago.

Nació con la enfermedad de Pectus Excavatum (una deformidad de la caja torácica, en la que el pecho queda hundido) pero desde pequeño practica mucho deporte para que no se note.

Su hermana, Lisa Zane, también es actriz. Billy Zane se casó en 1989 con la actriz Lisa Collins y se separaron en 1995. Actualmente mantiene una relación sentimental con Kelly Brook, su compañera en la película Three.

Entre sus aficiones están la equitación, la pintura, la natación, la fotografía, la músiva, caminar por la naturaleza, montar en bicicleta, y colecconar coches.

Hoy convertido en estrella cinematográfica, Zane participó en cinco episodios de Twin Peaks interpretando a John Justice Wheeler, el que será amor de Audrey Horne.

En cine ha trabajado en: Mis apetitosos vecinos, Memory, Three, BloodRayne, El último asalto, Silver City, Warnings, Maxima velocidad (donde aparecen Ray Wise y Pamela Gidley, que interpreta a Teresa Banks en Twin Peaks: fuego camina conmigo), El diamante de Jeru, Zoolander, El creyente, Cleopatra, El plan de Susan, Me levanté temprano el día de mi muerte, Titanic, Solamente se vive una vez, The Phantom, Zona peligrosa, Caballero del diablo, Solo tu, Crimen premeditado, El silencio de los borregos, Tombstone, Justicia poética, Divorcio mortal, Renegados, En el corazón de la jungla, Orlando, Un hombre y dos mujeres, Memphis Belle, Regreso al futuro 2, Calma total, Critters y Regreso al futuro.

En tv ha participado en las series: Embrujadas, Historias de la cripta, Twin Peaks, Se ha escrito un crimen y Matlock.