Molly Shannon nació el 16 de septiembre de 1964 en Shaker Heights, Ohio, en una familia católica irlandesa. Su madre, Peg , fue maestra y su padre, James, un gerente de ventas. Cuando tenía cuatro años sufrió un traumático acidente de coche en el que murieron su madre, su hermana mayor y su primo. Además de trabajar como actriz y humorista, es escritora.

Su fama llegó al formar parte del elenco de la serie Saturday Night Live (1995-2001), especialmente con su papel de Mary Katherine Gallagher, una torpe estudiante de la escuela católica que aspira a ser una superestrella musical y al que llevó a la gran pantalla en la película Superstar.

En Twin Peaks aparece en un capítulo interpretando a la directora del centro de acogida de menores.

Entre sus películas se encuentran: Sigo como dios, Los líos de Gray, Pasado de vueltas, Pequeño pero matón, Maria Antonieta, Scary Movie 4, Un perro de otro mundo, American splendor, Santa claus 2, Amor ciego, Serendipity, Ósmosis Jones, El grinch, Mis cinco esposas, Superstar, Nunca me han besado, Una terapia peligrosa, Movida en el Roxbury, Happiness, Parejas y compromisos, El cortador de césped 2, Regreso a la feria de las pasiones y El fantasma de la ópera (versión 1989).

En series de Tv la podemos ver en: Will y Grace, Sexo en Nueva York, Seinfeld, Ellen, Cosas de hermanas, Hospital general y Twin Peaks. Además del programa ya mencionado "Saturday Night Lives".